高效高质的细胞疗法
迅速发展的细胞和基因疗法
细胞和基因治疗(CGT)的医学分支，专注于再生、修复和替换受损细胞或组织。这一突破性科学领域主要由三种方法组成:1)细胞治疗/基因修饰细胞治疗，2)基因治疗，3)组织工程。自2010年以来，细胞和基因疗法的研究进展迅速，特别是在欧洲、美国、韩国、中国和日本。
嵌合抗原受体T细胞
(Chimeric antigen receptor T-cell therapy,CAR-T)疗法是一种基因修饰的细胞疗法。该疗法包括从癌症患者身上收集T细胞，在实验室中进行改造使其成为具专一性，能够攻击肿瘤细胞的CAR-T细胞。随后将CAR-T细胞大量扩增后输回患者体内，促使细胞与肿瘤进行斗争。
另一个创新型细胞治疗的例子是间充质干细胞(Mesenchymal stem cell, MSC)治疗。把从捐赠者骨髓中收集的MSC培养后移植到患者体内。实验性MSC疗法在临床试验中已显示出治疗各种器官损伤的效果，包括肺、脊髓和软骨的损伤。中枢神经或血管系统等难以治疗的疾病，以及COVID-19中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等新的紧急情况也可以通过MSC治疗进行临床试验。
泰尔茂的自体骨骼肌成肌细胞片产品是“再生医疗”实用化的一个例子，该产品在日本于2016年获得有条件批准。自体骨骼肌成肌细胞片是将患者的骨骼肌细胞转化为心肌组织薄片。它是世界上第一个用于治疗严重心衰的再生医学产品。
由于细胞和基因治疗领域正处于发展的早期阶段，令人激动的“活体药物”时代也充满了复杂性和挑战。细胞的生产和制剂过程通常是在研究实验室进行的，包括许多劳动密集型任务，大量的工作均是通过手工操作完成的。
通过从采集到输注细胞生产工艺的自动化推进细胞治疗领域的发展
泰尔茂血液和细胞技术公司（Terumo Blood and Cell Technologies Company）是泰尔茂集团旗下的三个支柱业务之一。总部位于美国科罗拉多州莱克伍德市，成立于20世纪60年代。该公司拥有将传统的复杂流程进行自动化转化的经验，并将这方面的专业知识应用于细胞和基因治疗。多年来公司团队坚持不懈地研发、改进和创新其核心的血液和细胞处理技术。
其中最令人瞩目的是创新性的使用单采离心式血液分离技术。在单采中，收集献血者或患者血液中的特定成分，血液中未被收集的成分则返回给献血者或患者。单采系统可以有效收集特定患者的特定细胞，这些细胞可以作为生物原料来启动自体基因修饰细胞治疗的过程，如自体CAR-T细胞治疗。
泰尔茂血液和细胞技术公司提供的产品和服务，让整个细胞治疗产品的生产周期实现自动化并大幅提高效率。该公司深刻地理解到：实现自动化、减少人工步骤和实施标准程序是这一新兴医学领域成功的关键。他们的目标是实现细胞生产流程的自动化和标准化，避免人工操作过程中带来的问题。整个细胞治疗周期包括在医院收集细胞、生产细胞产品、细胞产品制剂/灌装最终细胞产品至冻存袋、冻存产品并将其冷链运送回医院供患者使用。
图｜细胞和基因治疗的生产工艺流程(工艺细节因治疗应用而异)
Spectra Optia® 血液分离系统可以在生产周期开始时收集患者的细胞。Quantum®细胞扩增系统可以培养和扩增用于治疗的细胞，即生产周期中的“扩增”部分。近期FINIA®灌装和完成系统也已上市。在细胞清洗和浓缩流程之后，该系统自动将细胞悬液与冻存液按配方比例制剂, 并灌装到密闭的冻存袋中。冻存细胞产品通过冷链运输到医院, 细胞解冻复苏后给患者使用。该公司在整个细胞生产周期中还提供无菌焊接系统，可确保一个封闭的无菌(从不暴露于空气)环境，上述设备同时搭载自动生成报告和记录细胞处理步骤的数据管理系统。
通过这些系统，提高了从细胞收集到患者治疗的效率，并推动了研究和创造新细胞疗法的高度自动化。
独特且高效稳定的细胞扩增技术
细胞扩增是上述细胞和基因治疗生产周期中最重要的步骤之一。泰尔茂血液和细胞技术公司运用专业知识开发了Quantum®细胞扩增系统。在细胞培养过程中使用一次性无菌管路耗材，通过自动化培养程序(如喂养细胞、培养基灌流、代谢物和气体交换、收获细胞)，为细胞提供保持稳定和可控的微环境。
图｜Quantum®细胞扩增系统
中空纤维（Hollow Fiber, HF）技术
自动细胞扩增系统的核心生物反应器采用HF半透膜技术。每个HF生物反应器包含11500根中空纤维，在扩增过程中容纳细胞。HF半透膜可以使培养基（培养和灌注细胞的液体）间进行交换。纤维孔径非常小(内径约为200微米，壁厚仅为50微米)，非常有利于高效的气体和营养交换，创造稳定的微环境。
左图|具有半透膜壁的中空纤维 右图|HF生物反应器(HFBR)包含11500根中空纤维，在扩增过程中容纳细胞
半透性HF创造了一个双室系统，允许小分子(如葡萄糖和乳酸)在管内和管外自由交换。同时限制细胞在纤维管内(IC)培养和扩增。
在21世纪初，公司的科学家和工程师认识到HFs的高效分子运输特性可以促使再生医学领域的细胞扩增。这种中空纤维的表面积约为21,000平方厘米，相当于120个T-175细胞培养瓶的表面积。简单地说HF技术可以在很小的空间内进行大量的细胞扩增。
图｜一个Quantum中空纤维生物反应器的表面积相当于120个T-175细胞培养瓶的面积
科学家和工程师合作实现悬浮细胞的扩增
Quantum®细胞扩增系统可支持贴壁细胞和悬浮细胞的扩增。贴壁细胞如间充质干细胞(MSCs)，贴附在中空纤维的内壁上，一旦附着即开始扩增。因为双室生物反应器进行了连续灌流，可维持理想的扩增条件。悬浮细胞则不会附着在HF壁上，它们在悬浮的培养基中生长和扩增。细胞在中空纤维的管内侧进行培养和扩增。
在早期的产品开发测试中，科学家和工程师很难将悬浮细胞保持在中空纤维内。即使向生物反应器灌注流量很低的介质，悬浮细胞也会流出。研究团队花费了大量时间和精力来解决这个问题。一天在实验室里，科学组的一名成员提出了一个高明而简单的解决方案。他观察到细胞总是从HF的IC出口端流出，而从未从入口端流出，建议 "让我们同时连续灌流HF的两端"。大家立即测试了这个建议并发现是有效的。同时灌流HF的两端是可能的，因为HF的管壁非常通透；进入HF两端的灌注介质可以通过纤维的管壁进入EC空间而流出。而悬浮细胞不能穿过纤维壁，细胞自纤维两端流入而不会流出，并保持理想生长状态。
这种简单而高明的操作大幅提高了培养增长率、细胞收获率和细胞获取浓度。该系统可以维持每毫升2亿个细胞的细胞培养密度，比传统的人工细胞培养系统提高了10到数百倍。这有利于对细胞进行高效的下游处理，而且逆流细胞封闭技术使同一生物反应器系统既可应用于贴壁细胞，也可用于悬浮细胞。
这项技术现在已获得专利，是一项真正了不起的成果!
通过创新技术实现工艺流程的自动化
细胞产品的最终制剂灌装和低温保存，是为患者储存、运输和最终回输病患细胞做准备，也是细胞产品的另一个关键生产步骤。在生产的后期阶段，细胞已经经历了冗长而昂贵的生产过程，最重要的是患者一直在等待。在最后的“制剂和灌装”步骤中保持细胞的无菌性、功能性和存活率至关重要，任何失败都是高昂的代价。尽管生产过程的早期步骤通常是自动化的，但到了制剂灌装这一步很可能速度变得很慢，部分原因是仍依赖于手工操作。手工制剂和灌装的方法往往缺乏必要的精细控制，这样可能会对解冻复苏和回输患者的细胞产生负面影响。
手工制剂和灌装步骤的风险包括操作员与操作员之间的差异性、数据记录错误、细胞剂量不准确、温度控制不当以及细胞过度暴露于冻存液中。最后步骤涉及许多操作，如洗涤、计数、稀释、称重，以及将细胞产品的体积按治疗剂量比例分配。这些流程可能包含许多"开放式操作"，即细胞产品遇到外部空气可能会被污染。
FINIA®灌装和完成系统的设计是为了自动化和控制最后的制剂和灌装步骤。其灵活性和电子数据采集确保过程控制和符合cGMP。该系统包括一个一次性无菌管路耗材，并配有适宜低温冻存的产品袋。一次性管路耗材包括三个产品袋和一个用于制剂后测试的质量控制袋。在设备冷却板和混合叶板确保细胞悬浮液和冻存液以适当的体积混合，在公差范围内保持在设定的温度，并在分装入产品袋前保持均匀。
图｜FINIA® 灌装和完成系统
多年的技术发展为泰尔茂血液与细胞技术公司在细胞和基因治疗领域的发展奠定了良好基础
新兴快速发展的细胞和基因治疗领域为公司提供了无限的机会，不断应用创新产品和悠久的服务进一步推进医疗发展。在新市场中应用现有技术和专业知识来解决客户问题非常重要。拓展这些技术和增强公司的细胞治疗产品组合来解决客户问题是关键。我们的目标是细化、简化和自动化细胞生产全部流程。实现这一目标将推动泰尔茂业务伴随细胞和基因治疗市场一同爆炸式的增长。
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